Антистарение

...молодость - это надолго

  • Увеличить размер
  • Размер по умолчанию
  • Уменьшить размер
Главная | Словарь терминов и понятий | А-Б-В-Г-Д | Антисмысловые РНК - примеры работы | Роль антисмысловой РНК в инактивации Х-хромосомы у млекопитающих

Роль антисмысловой РНК в инактивации Х-хромосомы у млекопитающих

Инактивация Х-хромосомы у млекопитающих

Основное генетическое различие между полами заключается в наличии разного числа Х-хромосом - одна Х-хромосома у самцов и две у самок. Для того, чтобы компенсировать лишнюю дозу гена, у самок происходит инактивация Х-хромосомы. В раннем эмбриогенезе в эпибласте полностью инактивируется одна из Х-хромосом. Она конденсируется, переходя в неактивное состояние, превращаясь в тельце Барра (рис.1). Процесс инактивации Х-хромосомы называется дозовой компенсацией.

 

Тельце Барра
рис.1 Клеточное ядро самки с тельцем Барра - конденсированная Х-хромосома на фоне деконденсированных хромосом в интерфазе

Имеется два вида инактивации - специфическая, когда инактивируется определенная Х-хромосома, например только отцовская Х-хромосома у сумчатых (кенгуру), и случайная, когда выбор того, какая Х-хромосома будет инактивирована случаен (плацентарные млекопитающие). Хотя во внезародышевых органах плацентарных также происходит специфическая инактивация.
Центром инактивации является участок Х-хромосомы, называемый Xic (рис.2, 3), имеющий длину по разным данным 35, 80 тпн, или даже больше, что зависит от рассматривания прилежащих последовательностей, участвующих в регуляции инактивации. Xic содержит, как минимум, Xist - ген, кодирующий нетранслируемую RNA, Tsix - антисмысловой локус, содержащий различно метилируемый минисателлитный маркер DXPas34. Так же, очевидно, в формировании Xic участвует последовательность на 3' конце Xist. Вероятно, что другие регулирующие последовательности лежат дальше 3' конца гена Xist. Один из таких регуляторов содержит Xce локус, открытый как модификатор выбора Х-хромосомной инактивации.

XIC
рис. 2 (A) На рисунке показаны основные элементы инактивирующего центра, гены Xist и антисмысловой ген Tsix, соседние гены Tsx, Brx и Cdx. Предполагаемые участки, ответственные за выбор (красн.), счет дозы хромосом (желт.), и Xce (син.). Предполагаемые участки 35 kb и 80 kb мышиного Xic. (B) Этапы инактивации Х-хромосомы.

fig3
рис.3 Транскрипционная карта Xic района у мыши и человека. Показано 11 генов мышиного Xic района: Xpct, Xist, Tsx, Tsix, Chic1, Cdx4, NapIl2, Cnbp2, Ftx, Jpx и Ppnx. Гены, кодирующие белки, показаны желтым. РНК четырех из 11 генов Xist, Tsix, Ftx и Jpx нетранслируются, показаны красным. Гены, обнаруженные у мышей и человека, консервативны, кроме Ppnx и Tsix. Tsx у человека стал псевдогеном. Человеческий Xic длиннее мышиного примерно в три раза. Не смотря на такую разницу в размерах, расположение и ориентация генов одинакова. Исключением является Xpct, который имеет одинаковое положение, но инвертированную ориентацию. Места диметилирования лизина 9 в гистоне H3 и гиперацетилирования H4 показаны синим и зеленым под транскрипционной картой. Отдельно показаны минимальный промотор гена Xist, занимающий позицию -81- +1, и регуляторный элемент - сайленсер.

Инактивация разделяется на стадии: определение дозы, выбор, инициация, устанавливание и поддержание. Эти процессы являются генетически различными и все они, кроме поддержания, контролируются Xic.
Во время счета дозы клетка определяет число Х-хромосом относительно числа аутосом. Помимо локусов на аутосомах в этом этапе принимает участие участок за 3' конце Xist.
Во время выбора происходит определение того, какая из двух Х хромосом будет инактивирована. В этом процессе принимает участие последовательности в пределах Xist, Tsix и Xce.

Выбор того, какая Х-хромосома инактивируется, случаен, но это может регулироваться аллелями Xce (X-linced X controlling element). В различных мышиных линиях было обнаружено три таких аллеля - слабый Xcea, промежуточный Xceb и сильный Xcec. В гетерозиготах наиболее часто инактивируются те, которые несут более слабый аллель. Например, степень инактивации у гетерозигот Xcea/Xcec приблизительно 25:75. У гомозигот выбор происходит случайно. Xce локус расположен вблизи Xic. Предполагается, что Xce связывают транс-факторы, регулирующие работу генов в Xic, предопределяя выбор между Х-хромосомами. Инактивацию Х-хромосом можно увидеть, используя мышей с мутацией по гену окраски шерсти (например brindled) на одной Х-хромосоме и нормальный ген на другой. Клетки дикого типа дают черный цвет, а мутантные белый. (рис.4)

fi4
рис.4 Визуализация инактивации определенной Х хромосомы.

В недифференцированных клетках изначально гены Xist и Tsix экспрессируются одновременно на каждой Х-хромосоме. Но позже на одной из Х-хромосом репрессируется ген Tsix, что ведет к увеличению уровня экспрессии Xist. РНК Xist присоединяет различные белки, образуя комплексы, которые распределяются вдоль всей Х-хромосомы, запуская ее инактивацию. На другой хромосоме не происходит репрессии гена Tsix и его антисмысловая РНК связывает РНК Xist, блокируя ее накопление (рис.5). Такая хромосома останется в активном состоянии. РНК гена Xist не способна переходить с одной Х-хромосомы на другую.

fig5
Рис.5 Модель работы Tsix. (A) Во время транскрипции Tsix блокируется транскрипция Xist. (B) Транскрипция Xist подавлятеся антисмысловой ориентацией RNA-полимеразы и всего транскрипционного комплекса. (С) Сайты, к которыми присоединяются РНК Xist-связывающие белки, могут блокироваться слиянием смысловой и антисмысловой РНК. (D) Появление нестабильного комплекса слившихся смысловой и антисмысловой РНК.

На более поздних этапах происходит замена H2A гистона его аналогом macro H2A (см. обзор Гистоны) и метилирование H3K27, участие различных транс-факторов, CpG метилирование ДНК в промоторах. В конечном итоге происходит установление гетерохроматина по общей концепции (см. обзор Гетерохроматин). Поддержание инактивации.
Инициация инактивации контролируется эксперссией Xist и, однажды установившись, инактивированное состояние больше не зависит от Xic и Xist. На гибридах человеческих и мышиных клеток показвно, что при делеции гена Xist человеческая Х-хромосома поддерживает инактивированное состояние, что указывает на независимое от Xist поддержание инактивации Х-хромосомы. Хотя присутствие Xist после установления инактивации стабилизирует ее.

Литература: 

По материалам  http://cellbiol.ru/book/genetika/inaktivaciya_hhromosomy

 

 

 

 

 

 

 

Последнее обновление 14.03.10 09:59  

Опрос

Какова роль низкомолекулярных (небелковых) антиоксидантов в организме?
 
Сейчас на сайте находятся:
 45 гостей 

Самое популярное



ВАЛЕОЦЕНТР имени Н.А. Бобрышева ГЕНЕТИЧЕСКАЯ И РЕГЕНЕРАТИВНАЯ МЕДИЦИНА: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине V НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС ГЕРОНТОЛОГОВ И ГЕРИАТРОВ УКРАИНЫ - ПРОГРАММА Омега-3-ненасыщенные жирные кислоты Онтогенетические часы. Гипотеза Элевационная теория старения Менопауза та її наслідки Проблемы гипобиоза и продления жизни Новые технологии в регенеративной медицине: мировой опыт клинического применения стволовых клеток список участников октябрьского конгресса Жанна Луиза Кальман Основные теории старения Институт геронтологии НАМНУ Теории старения Конференция им.В.В.Фролькиса Препараты против старения Болезнь Альцгеймера Болезнь Паркинсона Онкопатология Возрастзависимая патология Остеопороз Конференции по старению и омоложению Ресвератрол Semagacestat Омега-3-ненасыщенные жирные кислоты Способы омоложения и достижения долголетия Методы исследований в геронтологии Жанна Луиза Кальман Функциональные диеты для омоложения

Последние публикации

Введите логин для входа


Главная | Словарь терминов и понятий | А-Б-В-Г-Д | Антисмысловые РНК - примеры работы | Роль антисмысловой РНК в инактивации Х-хромосомы у млекопитающих