Антистарение

...молодость - это надолго

  • Увеличить размер
  • Размер по умолчанию
  • Уменьшить размер
Главная | Теории старения | Митогормезис: поддержание здоровья и долголетия посредством увеличения уровня активных форм кислоро

Митогормезис: поддержание здоровья и долголетия посредством увеличения уровня активных форм кислоро

Митохондриальный метаболизм и активные формы кислорода
Митохондрии являются важными клеточными органеллами, которые отвечают не только за превращение питательных веществ в енергию, но также играют значительную роль в процессах старения и развити возраст-зависимых заболеваний. Митохондрии генерируют в качестве побочных продуктов окислительного фосфорилирования (OxPhos) более 90 % внутриклеточных активных форм кислорода (АФК). Таким образом, как главный производитель энергии, а также потенциально опасных АФК, митохондрии имеют большое влияние на физиологические и патофизиологические процессы внутри клетки.
За недавнее время неоднократно показано, что мтАФК служат важными сигнальными молекулами, опосредующими как клеточные, так и системные физиологические изменения. Физиологической мишенью АФК являются, к примеру, тиоловые группы остатков цистеина, которые будучи окислены, изменяют функции ферментов в сигнальных путях. Таким образом, если АФК служат сигнальными молекулами, то они предположительно могут также выполнять специфические функции в поддержании общего здоровья, и долголетия. Поскольку АФК в высоких дозах безусловно оказывают пагубный эффект на клетку в целом, могут ли относительно низкие уровни АФК производить противоположный эффект на организм? В более общем смысле, этот вид двухфазного или нелинейного ответа на потенциально опасные вещества был назван «гормезис». На гипотетической основе этот термин был  применен к митохондриальному гормезису или митогормезису в 2006 году, который после експериментального подтверждения неоднократно использовался в  работах,  где мтАФК действовали как сублетальный стрессор, повышающий продолжительность жизни, в то время как более высокие дозы повышали летальность.
Ограничение калорийности
Ограничение калорийности (Calorie restriction (CR))определяется как 10-50% сокращение калорийности или поступление калорий при отсутствии недоедания. Было неоднократно показано, что CR способна увеличивать среднюю и максимальную продолжительность жизни у различных видов от дрожжей до млекопитающих, открывая эволюционно консервативный механизм. Относительно человека есть наблюдения, что люди со средней массой тела имеют тенденцию жить дольше, а CR способна приводить к некоторому снижению массы тела. Однако, вопрос о том, может ли CR продлить среднюю продолжительность жизни человека, все еще подлежит обсуждению. Вместе с этим известно, что CR у людей достоверно снижает риск возникновения ассоциированных с возрастом болезней, включая кардиоваскулярные нарушения, рак и диабет 2-го типа. Концепция CR базируется на предположении, выдвинутом в начале 20-го века,  о том, что существует обратная взаимосвязь между максимальной продолжительностью жизни организма и уровнем метаболизма. Возможное объяснение этому было предложено  теорией свободных радикалов Хармана.  Эффект CR рассматривался как результат снижения оксидативного стресса и уменьшения оксидативного повреждения клеток, вследствие сниженного уровня метаболизма. Однако более недавние исследования базисных механизмов CR противоречат теории Хармана. Например, неясно действительно ли CR ведет к снижению уровня метаболизма, т.е. потреблению кислорода и выработке тепла. Положительная корреляция  между снижением уровня метаболизма и  увеличением продолжительности жизни не найдена ни для метазоа, таких как Drosophila и C. elegans, ни для мышей. Более того, появилось сообщение, что CR у C. elegans ассоциирована с высоким уровнем метаболизма, этот же эффект наблюдался и у Drosophila.
Поскольку высокий темп энергообмена обязательно связан с высоким уровнем митохондриального метаболизма, очевидно, что эти процессы могут приводить к усиленной продукции АФК как неотъемлемого продукта деятельности митохондрий. Это и было показано при ограничении калорийности по глюкозе и отражает основной CR-ассоциированный пример митогормезиса.
Выяснено, что CR способна индуцировать механизмы защиты от стресса, особенно те которые вовлечены в обезвреживание АФК, такие как антиоксидантные ферменты и ферменты протеинового комплекса I и II. Когда были проанализированы острые нарушения в генетическом пути инсулин/IGF-1 рецептора DAF-2, наблюдалось временное увеличение мтАФК, которое вторично индуцировало защитные механизмы, в конечном счете снижая уровень АФК в стабильном состоянии. Блокирование первичного АФК сигнала соответственно отменяет индукию защиты от стресса, так же как и снижение уровня АФК в стабильном состоянии. Это указывает на то, что митогорметический АФК сигнал является как правило, временным, и снижен или даже отсутствует в стабильном состоянии из-за адаптационной регуляции антиоксидантными ферментами и более глобальной защитой от стресса. Другими словами, временно повышенный уровень АФК индуцирует подобный вакцинации ответ в отдельной клетке, что приводит к сниженному уровню АФК и лучшей защите от стресса в стабильном состоянии. При ограничении калорийности по глюкозе у дрожжей также наблюдали увеличение продукции АФК одновременно с усиленной респирацией и повышенной активностью антиоксидантных ферментов. Это говорит о взаимосвязи между повышенным уровнем респирации, продукцией АФК и регуляцией АФК защитных механизмов, которые, в конечном счете, опосредуют долгожительство. В поддержку концепции митогормезиса, показано что ограничение по глюкозе инициирует эффекты, поддерживающие здоровье и продляющие жизнь у грызунов и различных низших организмов, таких как дрозофил и дрожжей. Вполне возможно, что действие CR на увеличение продолжительности жизни связано с предотвращением угрожающих жизни заболеваний. Однако влияние CR на молекулярные процессы может улучшать клеточные функции и, следовательно, состояние здоровья.  Примером может являться активация NF-E2-зависимого фактора 2 (NRF2).
Оксидоредуктаза тиоредоксин может также быть важным фактором, относящимся к действию CR. Тиоредоксин является вовлеченным не только в антиоксидантный ответ и редокс регуляцию, но также действует как донор электронов для метаболических ферментов и предотвращает агрегацию белков цитозоля клетки. Экспрессия гена тиоредоксина повышается при связывании NRF2 с антиоксидантными ответными элементами (AREs) при этом показано, что NRF2 активируется АФК.
Активация транскрипционного фактора NRF2 из лейцин зиппер семейства является, важным путем в опосредовании митогормезиса. NRF2 связывается с ДНК чарез AREs, которые координируют ответ на АФК-стресс увеличением экспрессии белков антиоксидантов и ферментов протеинового комплекса I и II. В нестрессовых условиях NRF2 изолирован в цитоплазме специфическим репрессором Kelch-like ECH-ассоциированным белком 1 (KEAP1). Это актин-связывающий белок, который кроме того подвергает NRF2 протеосомальной деградации. KEAP1 имеет редокс чувствительный цистеиновый остаток, через который он воспринимает оксиданты и электрофилы,  разрушающие NRF2/KEAP1 комплекс.  NRF2  после этого транслоцируется в ядро, где он выполняет свои регулятивные транскрипционные функции.
Другие транскрипционные факторы, которые необходимы для увеличения продолжительности жизни при различных воздействиях, это члены Forkhead transcription factors (FOX) и фактор теплового шока 1 (HSF-1). FOXO к примеру активируют число таргетных генов, вовлеченных в клеточный ответ на стресс. Было показано,  что митогорметическая регуляция супероксид дисмутазы и каталазы, сопровождающая оксидативный стресс, является FOXO-зависимой, при этом FOXA являются важными медиаторами возникновения и развития ответа на CR. HSF-1 регулируют транскрипцию генов, которые кодируют белки (HSР) в ответ на тепловой или другой стресс, что связано с предотвращением болезней и увеличением продолжительности жизни у модельных организмов. HSР также связан с горметическим ответом.
По материалам: Michael Ristow, Kathrin Schmeisser. Energy Metabolism Laboratory, ETH Zurich

 

Опрос

Какова роль низкомолекулярных (небелковых) антиоксидантов в организме?
 
Сейчас на сайте находятся:
 103 гостей 

Самое популярное



ВАЛЕОЦЕНТР имени Н.А. Бобрышева ГЕНЕТИЧЕСКАЯ И РЕГЕНЕРАТИВНАЯ МЕДИЦИНА: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине V НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС ГЕРОНТОЛОГОВ И ГЕРИАТРОВ УКРАИНЫ - ПРОГРАММА Омега-3-ненасыщенные жирные кислоты Онтогенетические часы. Гипотеза Элевационная теория старения Менопауза та її наслідки Проблемы гипобиоза и продления жизни Новые технологии в регенеративной медицине: мировой опыт клинического применения стволовых клеток список участников октябрьского конгресса Жанна Луиза Кальман Основные теории старения Институт геронтологии НАМНУ Теории старения Конференция им.В.В.Фролькиса Препараты против старения Болезнь Альцгеймера Болезнь Паркинсона Онкопатология Возрастзависимая патология Остеопороз Конференции по старению и омоложению Ресвератрол Semagacestat Омега-3-ненасыщенные жирные кислоты Способы омоложения и достижения долголетия Методы исследований в геронтологии Жанна Луиза Кальман Функциональные диеты для омоложения

Последние публикации

Введите логин для входа


Главная | Теории старения | Митогормезис: поддержание здоровья и долголетия посредством увеличения уровня активных форм кислоро