Антистарение

Митохондриальный метаболизм и активные формы кислорода
Митохондрии являются важными клеточными органеллами, которые отвечают не только за превращение питательных веществ в енергию, но также играют значительную роль в процессах старения и развити возраст-зависимых заболеваний. Митохондрии генерируют в качестве побочных продуктов окислительного фосфорилирования (OxPhos) более 90 % внутриклеточных активных форм кислорода (АФК). Таким образом, как главный производитель энергии, а также потенциально опасных АФК, митохондрии имеют большое влияние на физиологические и патофизиологические процессы внутри клетки.
За недавнее время неоднократно показано, что мтАФК служат важными сигнальными молекулами, опосредующими как клеточные, так и системные физиологические изменения. Физиологической мишенью АФК являются, к примеру, тиоловые группы остатков цистеина, которые будучи окислены, изменяют функции ферментов в сигнальных путях. Таким образом, если АФК служат сигнальными молекулами, то они предположительно могут также выполнять специфические функции в поддержании общего здоровья, и долголетия. Поскольку АФК в высоких дозах безусловно оказывают пагубный эффект на клетку в целом, могут ли относительно низкие уровни АФК производить противоположный эффект на организм? В более общем смысле, этот вид двухфазного или нелинейного ответа на потенциально опасные вещества был назван «гормезис». На гипотетической основе этот термин был  применен к митохондриальному гормезису или митогормезису в 2006 году, который после експериментального подтверждения неоднократно использовался в  работах,  где мтАФК действовали как сублетальный стрессор, повышающий продолжительность жизни, в то время как более высокие дозы повышали летальность.
Ограничение калорийности
Ограничение калорийности (Calorie restriction (CR))определяется как 10-50% сокращение калорийности или поступление калорий при отсутствии недоедания. Было неоднократно показано, что CR способна увеличивать среднюю и максимальную продолжительность жизни у различных видов от дрожжей до млекопитающих, открывая эволюционно консервативный механизм. Относительно человека есть наблюдения, что люди со средней массой тела имеют тенденцию жить дольше, а CR способна приводить к некоторому снижению массы тела. Однако, вопрос о том, может ли CR продлить среднюю продолжительность жизни человека, все еще подлежит обсуждению. Вместе с этим известно, что CR у людей достоверно снижает риск возникновения ассоциированных с возрастом болезней, включая кардиоваскулярные нарушения, рак и диабет 2-го типа. Концепция CR базируется на предположении, выдвинутом в начале 20-го века,  о том, что существует обратная взаимосвязь между максимальной продолжительностью жизни организма и уровнем метаболизма. Возможное объяснение этому было предложено  теорией свободных радикалов Хармана.  Эффект CR рассматривался как результат снижения оксидативного стресса и уменьшения оксидативного повреждения клеток, вследствие сниженного уровня метаболизма. Однако более недавние исследования базисных механизмов CR противоречат теории Хармана. Например, неясно действительно ли CR ведет к снижению уровня метаболизма, т.е. потреблению кислорода и выработке тепла. Положительная корреляция  между снижением уровня метаболизма и  увеличением продолжительности жизни не найдена ни для метазоа, таких как Drosophila и C. elegans, ни для мышей. Более того, появилось сообщение, что CR у C. elegans ассоциирована с высоким уровнем метаболизма, этот же эффект наблюдался и у Drosophila.
Поскольку высокий темп энергообмена обязательно связан с высоким уровнем митохондриального метаболизма, очевидно, что эти процессы могут приводить к усиленной продукции АФК как неотъемлемого продукта деятельности митохондрий. Это и было показано при ограничении калорийности по глюкозе и отражает основной CR-ассоциированный пример митогормезиса.
Выяснено, что CR способна индуцировать механизмы защиты от стресса, особенно те которые вовлечены в обезвреживание АФК, такие как антиоксидантные ферменты и ферменты протеинового комплекса I и II. Когда были проанализированы острые нарушения в генетическом пути инсулин/IGF-1 рецептора DAF-2, наблюдалось временное увеличение мтАФК, которое вторично индуцировало защитные механизмы, в конечном счете снижая уровень АФК в стабильном состоянии. Блокирование первичного АФК сигнала соответственно отменяет индукию защиты от стресса, так же как и снижение уровня АФК в стабильном состоянии. Это указывает на то, что митогорметический АФК сигнал является как правило, временным, и снижен или даже отсутствует в стабильном состоянии из-за адаптационной регуляции антиоксидантными ферментами и более глобальной защитой от стресса. Другими словами, временно повышенный уровень АФК индуцирует подобный вакцинации ответ в отдельной клетке, что приводит к сниженному уровню АФК и лучшей защите от стресса в стабильном состоянии. При ограничении калорийности по глюкозе у дрожжей также наблюдали увеличение продукции АФК одновременно с усиленной респирацией и повышенной активностью антиоксидантных ферментов. Это говорит о взаимосвязи между повышенным уровнем респирации, продукцией АФК и регуляцией АФК защитных механизмов, которые, в конечном счете, опосредуют долгожительство. В поддержку концепции митогормезиса, показано что ограничение по глюкозе инициирует эффекты, поддерживающие здоровье и продляющие жизнь у грызунов и различных низших организмов, таких как дрозофил и дрожжей. Вполне возможно, что действие CR на увеличение продолжительности жизни связано с предотвращением угрожающих жизни заболеваний. Однако влияние CR на молекулярные процессы может улучшать клеточные функции и, следовательно, состояние здоровья.  Примером может являться активация NF-E2-зависимого фактора 2 (NRF2).
Оксидоредуктаза тиоредоксин может также быть важным фактором, относящимся к действию CR. Тиоредоксин является вовлеченным не только в антиоксидантный ответ и редокс регуляцию, но также действует как донор электронов для метаболических ферментов и предотвращает агрегацию белков цитозоля клетки. Экспрессия гена тиоредоксина повышается при связывании NRF2 с антиоксидантными ответными элементами (AREs) при этом показано, что NRF2 активируется АФК.
Активация транскрипционного фактора NRF2 из лейцин зиппер семейства является, важным путем в опосредовании митогормезиса. NRF2 связывается с ДНК чарез AREs, которые координируют ответ на АФК-стресс увеличением экспрессии белков антиоксидантов и ферментов протеинового комплекса I и II. В нестрессовых условиях NRF2 изолирован в цитоплазме специфическим репрессором Kelch-like ECH-ассоциированным белком 1 (KEAP1). Это актин-связывающий белок, который кроме того подвергает NRF2 протеосомальной деградации. KEAP1 имеет редокс чувствительный цистеиновый остаток, через который он воспринимает оксиданты и электрофилы,  разрушающие NRF2/KEAP1 комплекс.  NRF2  после этого транслоцируется в ядро, где он выполняет свои регулятивные транскрипционные функции.
Другие транскрипционные факторы, которые необходимы для увеличения продолжительности жизни при различных воздействиях, это члены Forkhead transcription factors (FOX) и фактор теплового шока 1 (HSF-1). FOXO к примеру активируют число таргетных генов, вовлеченных в клеточный ответ на стресс. Было показано,  что митогорметическая регуляция супероксид дисмутазы и каталазы, сопровождающая оксидативный стресс, является FOXO-зависимой, при этом FOXA являются важными медиаторами возникновения и развития ответа на CR. HSF-1 регулируют транскрипцию генов, которые кодируют белки (HSР) в ответ на тепловой или другой стресс, что связано с предотвращением болезней и увеличением продолжительности жизни у модельных организмов. HSР также связан с горметическим ответом.
По материалам: Michael Ristow, Kathrin Schmeisser. Energy Metabolism Laboratory, ETH Zurich