Semagacestat является кандидатом в препараты для терапии болезни Альцгеймера. Он был разработан компанией Eli Lilly и Elan, а клинические испытания были проведены Eli Lilly. До августа 2010 года проходила III фаза клинических испытаний на более чем 3000 пациентах, но потерпела неудачу. Подробнее можно прочитать на нашем сайте.
Механизм действия
β-амилоид представляет собой пептид, в состав которого входит от 39 до 43 аминокислот. Изоформы с 40 и 42 аминокислот (Aβ40/42) являются основными составляющими амилоидных бляшек в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. β-амилоид образуется путем протеолиза APP.
Semagacestat блокирует фермент γ-секретазу, который (наряду с β-секретазой) отвечает за протеолиз APP.
Клинические испытания
Фаза III двойных слепых клинических испытаний началась в марте 2008 года с IDENTITY исследования (Interrupting Alzheimer's dementia by evaluating treatment of amyloid pathology), на 1500 пациентах из 22 стран. Еще одно испытание на 1500 пациентах, IDENTITY-2, начато в сентябре 2008 года. Открытое ("неслепое") исследование IDENTITY-XT, включающее пациентов, которые завершили один из 2 предыдущих исследований, было начато в декабре 2009. 17 августа 2010 года было объявлено, что III фаза клинических испытаний не удалась.
Проблемные вопросы
1) I и II фазы исследования показали снижение Aβ40/42 концентрации в плазме крови примерно через три часа после применения semagacestat, но рост на 300% через 15 часов после применения. Не было показано снижение в спинномозговой жидкости. Как следствие, в III фазе исследований работали с гораздо более высокими дозами.
2) γ-секретазы имеют и другие цели, например, сигнальный путь с notch-рецепторами. Не известно, могло ли это вызвать долговременные побочные эффекты.
3) В 2008, гистологический анализ мозга умерших пациентов, которые ранее были зачислены в фазе 1 исследования экспериментальной вакцины (Elan AN1792) показал, что препарат, как представляется, очищает пациентов от амилоидных бляшек, но не оказывает существенного влияния на их деменции, которая, по мнению некоторых ученых, ставит под сомнение полезность подхода снижения уровня β-амилоида.
4) Примечательной особенностью результатов фазы III испытаний semagacestat'а является то, что у пациентов, принимавших препарат, произошло ухудшение когнитивных функций и снижение способности выполнять задачи повседневной жизни, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Это контрастирует с результатами III этапа клиниспытаний экспериментального модулятора γ-секретазы "Tarenflurbil" (фирмы Myriad), где было установлено, что пациенты в группе, получавшей препарат, мало отличались от пациентов из группы, получавшей плацебо. Влияние этой находки на другие компании, ищущие молекулы влияния на γ-секретазу, пока не ясно.
С использованием материалов Википедии (en.wikipedia.org/wiki/Semagacestat)