Антистарение

...молодость - это надолго

  • Увеличить размер
  • Размер по умолчанию
  • Уменьшить размер
Главная | Теории старения | Элевационная теория старения

Элевационная теория старения

К одной из самых ярких и глубоко разработанных концепций в геронтологии по праву следует отнести элевационную теорию старения и формирования возрастной патологии у высших организмов, придающей ключевое значение в этих процессах возрастному повышению порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам (Дильман, 1987; Dilman, 1971, 1994).

На основании изучения возрастной динамики у женщин таких показателей, как состояние репродуктивной функции, наличие приливов, избыток веса тела и уровень холестерина, В. М, Дильман еще в начале 50-х годов XX века выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возникновения и развития в организме в процессе его онтогенеза различных гомеостатических систем. Таким механизмом, по его определению, является возрастное повышение порога чувствительности гипоталамуса к регуляторным гомеостатическим сигналам. На протяжении 60-80-х годов в серии экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастному включению и выключению функции репродуктивной системы в женском организме, к возрастным изменениям в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, обеспечивающей тонический уровень глюкокортикоидных гормонов в крови, их циркадный ритм и повышение секреции при стрессе, и, как следствие, развитию состояния, обозначенному как "гиперадаптоз". Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостата, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (предиабет) и развитие атеросклероза.

Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных "супергомеостатах" (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия и канкрофилия, то есть формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований (Дильман, 1987). Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В. М. Дильман пришел к убеждению, что старение (и главные болезни, связанные со старением) не запрограммировано, а является побочным продуктом реализации генетической программы развития, и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе (Дильман, 1987; Dilman, 1994). Выдвинутая им онтогенетическая модель развития возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека (как писал В. М. Дильман - "главных" болезней): болезней сердца, злокачественных новообразований, цереброваскулярной патологии, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных заболеваний, гиперадаптоза и некоторых других. Из онтогенетической модели возникновения болезней следует, что их развитие можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В. М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека.
Прошло более 30 лет с выхода статьи В. М. Дильмана в журнале Lancet (Dilman, 1971), в которой впервые он четко сформулировал основные положения своей элевационной теории. Как сегодня можно оценить вклад ученого в развитие современных представлений о механизмах старения? Рассмотрим этот вопрос на трех примерах.

В настоящее время не возникает сомнений в ведущей роли гипоталамуса в механизме включения репродуктивной функции, однако в отношении "выключения" репродуктивной функции единого мнения не существует. Вместе с тем накоплено достаточно данных, подтверждающих выдвинутую В. М. Дильманом гипотезу о первичности изменений гипоталамической регуляции репродуктивной функции в механизме ее выключения. Так, были подтверждены данные о постепенном увеличении с возрастом уровня гонадотропинов в крови у женщин (Ebbiary et al., 1994). Основную причину этого увеличения В. М Дильман усматривал в постепенном повышении порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическому торможению половыми гормонами. Вот что пишет известный немецкий исследователь W. G. Rossmanith (2001, р. 23): "Возрастная динамика секреции гонадотропинов у постменопаузальных женщин подтверждает эти изменения как функцию старения. Как результат, первичные изменения в гипоталамусе скорее, чем в гипофизе, определяют старение у женщин. Более того, старение может также нарушать чувствительность (гипоталамуса) к действию половых гормонов яичников по механизму отрицательной обратной связи, причем нарушения в регуляции центральных нейромедиаторов параллельны этому". Именно так формулировался В. М. Дильманом механизм возрастного выключения репродуктивной функции, что подкреплялось результатами клинических и экспериментальных исследований, выполненных в его лаборатории (Dilman, Anisimov, 1979). P. M. Wise и соавт. (2002) пишут, что ими установлено, что у крыс среднего возраста снижается чувствительность к эстрадиолу гипоталамических структур, ответственных за овуляторный выброс гонадотропин-высвобождающего гормона, что лежит в основе выключения репродуктивной функции. К сожалению, упоминания о работах В. М. Дильмана в этих двух обширных обзорах нет.

На основании представлений о едином элевационном механизме старения В. М. Дильман рассматривал и роль возрастных нарушений в метаболическом гомеостазе в развитии ожирения, предиабета и атеросклероза. Неизбежное возрастное увеличение веса тела и содержания в нем жира он считал следствием генетически запрограммированного повышения порога чувствительности гипоталамического центра насыщения к "глюкозному и инсулиновому сигналам", причем ведущее значение в развитии метаболических нарушений придавалось инсулину (Dilman et al., 1979). В регуляции системы энергетического гомеостаза наряду с инсулином, ключевую роль играют, по мнению В. М. Дильмана. также гормон роста, глюкоза и жирные кислоты. По данным, полученным в лаборатории В. М. Дильмана, уже в среднем возрасте у людей наблюдается снижение чувствительности системы "гипоталамус-гормон роста" к ингибированию глюкозой, что, как считалось, приводило затем к снижению чувствительности к инсулину, увеличению уровня жирных кислот, которые в свою очередь вызывали с возрастом снижение в крови уровня гормона роста. Все эти изменения, как полагал В. М. Дильман, лежат в основе развития предиабета, ожирения и условий, способствующих развитию атеросклероза.

В 2000 г. в журнале "Free Radical Biology & Medicine" в рубрике "Гипотезы" опубликована статья F. S. Facchini и соавт. (2000), в которой постулируется, что гиперинсулинемия может способствовать окислительному стрессу и тем самым независимо от гипергликемии ускорять старение и формирование ассоциированных с возрастом заболеваний, таких как сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь и рак. Гиперинсулинемия развивается вторично в связи с нарушенной способностью инсулина стимулировать метаболизм глюкозы в скелетных мышцах (резистентость к инсулину). Другой способствующий старению эффект инсулина состоит в стимуляции полиненасыщенных жирных кислот и угнетении протеосома. Авторы полагают, что данные о существенном увеличении продолжительности жизни С. elegans с мутациями, тормозящими передачу сигнала инсулина (Kimura et al., 1997), или увеличении продолжительности жизни при ограничении калорийности питания, снижающем уровень глюкозы и инсулина в крови (Dean et al., 1998; Lane et al., 1995) и окислительный стресс (Xu, Badr, 1999), могут служить подтверждением их гипотезы. Аналогичным образом Matsumoto и соавт. (2000) связывают гипоталамические нарушения и гиперинсулинемию с ускоренным старением и нарушением рефляции репродуктивной функции, энергии и веса тела. Снижение уровня гормона роста, инсулина и IGF-1 - ведущие факторы увеличения продолжительности жизни у карликовых мышей Эймса (Bartke et al., 2001). У самок гетерозиготных мышей с частично нокаутированным геном рецептора IGF-1 (Igf1r+/-) наблюдали увеличение средней продолжительности жизни на 33 % по сравнению с самками дикого типа (р<0.001), тогда как у самцов - лишь на 16 %. У этих мышей не наблюдалось карликовости, основной обмен, температура тела, потребление корма, физическая активность и фертильность у них не отличались от контроля. Также не отличалась от контроля и частота развития спонтанных опухолей. В то же время Igf1r+/- мыши отличались большей устойчивостью к окислительному стрессу, чем контроль дикого типа (Igf1r+/+) (Holzenberger et al., 2003). У мышей FIRKO с избирательно нокаутированным в жировой ткани рецептором инсулина снижалось содержание жира в теле и на 18 % увеличивалась средняя и максимальная продолжительность жизни (Bluher et al., 2003).

Доказано, что у столетних существенно реже наблюдается резистентность к инсулину и чаще сохранена функция -клеток инсулярного аппарата, чем в более молодых возрастных группах (Paolisso et al., 2001). В ряде недавних работ резистентность к инсулину и гиперинсулинемия рассматриваются как новые важные факторы в развитии рака (Colangelo et al., 2002; Gupta et al., 2002), причем указывается, что разработка лекарственных средств, восстанавливающих чувствительность к инсулину и соответственно снижающих уровень инсулина, может стать наиболее приоритетным направлением в профилактике рака (Gupta et al., 2002). Использование миметиков калорийно ограниченной диеты, повышающих чувствительность к инсулину и снижающих уровень глюкозы в организме, рассматривается как перспективное направление в современной геронтологии (Mattson et al., 2001).

Отметим, что еще в 80-годы прошлого века с помощью некоторых фармакологических средств, в частности антидиабетических бигуанидов (фенформин, буформин), которые повышают чувствительность тканей к инсулину, улучшают толерантность к углеводам, снижают уровень липидов и устраняют явления метаболической иммунодепрессии, также удается увеличить продолжительность жизни мышей и крыс и снизить у них частоту развития спонтанных и индуцированных химическими канцерогенами или ионизирующей радиацией новообразований (Dilman, Anisimov, 1980; Anisimov, 1987, 2001а). В табл. 25 суммированы данные об изменениях в системе гормон роста-IGF-1-инсулин-глюкоза при нормальном старении и у животных, содержащихся на ограниченной по калорийности диете, с генетически модифицированными изменениями в углеводном обмене и при введении антидиабетических бигуанидов. Можно видеть, что применение антидиабетических бигуанидов более адекватно препятствует возрастным изменениям указанных параметров в организме при старении.

В адаптационной системе уменьшение порога чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами наблюдается не только при старении, но и при ускоренном развитии ряда ассоциированных с возрастом заболеваний, включая снижение познавательной функции с возрастом (Dilman, 1994; Lupien et al.,1998). Было установлено, что определенную роль в этом процессе играет снижение числа и эффективности рецепторов к глюкокортикоидам в гиппокампе и диерегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Hatzinger et al., 1996). В опытах in vitro удалось показать непосредственное снижение чувствительности кортикотропов к глюкокортикоидам у крыс еще в зрелом возрасте (Revskoy, Redei, 2000). Установлено, что одним из начальных звеньев в цепи нарушений в организме под влиянием генотоксического стресса является повышенная экспрессия онкосупрессорного и антиапоптотического гена bcl-2, что приводит к снижению способности дексаметазона подавлять экспрессию проопиомеланокортина и секрецию АКТТ кортикотрофами гипофиза (Ревской, 2001).

Таким образом, очевидно, что гипотеза В. М. Дильмана о том, что возникновение основных патологий в организме с возрастом является результатом общей программы развития, захватывающей одновременно все основные системы организма, несмотря на практически полное отсутствие ссылок на нее в современной литературе, получает все большее подтверждение. Как отметил М. Д. Голубовский (2000), 20-25 лет - "нормальный" срок для признания открытий, опередивших свое время.

По материалам http://imquest.hoha.ru/BOOK/MFMA/mfma_2_4_5.htm

Последнее обновление 10.04.10 22:58  

Опрос

Какова роль низкомолекулярных (небелковых) антиоксидантов в организме?
 
Сейчас на сайте находятся:
 51 гостей 

Самое популярное



ВАЛЕОЦЕНТР имени Н.А. Бобрышева ГЕНЕТИЧЕСКАЯ И РЕГЕНЕРАТИВНАЯ МЕДИЦИНА: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине V НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС ГЕРОНТОЛОГОВ И ГЕРИАТРОВ УКРАИНЫ - ПРОГРАММА Омега-3-ненасыщенные жирные кислоты Онтогенетические часы. Гипотеза Элевационная теория старения Менопауза та її наслідки Проблемы гипобиоза и продления жизни Новые технологии в регенеративной медицине: мировой опыт клинического применения стволовых клеток список участников октябрьского конгресса Жанна Луиза Кальман Основные теории старения Институт геронтологии НАМНУ Теории старения Конференция им.В.В.Фролькиса Препараты против старения Болезнь Альцгеймера Болезнь Паркинсона Онкопатология Возрастзависимая патология Остеопороз Конференции по старению и омоложению Ресвератрол Semagacestat Омега-3-ненасыщенные жирные кислоты Способы омоложения и достижения долголетия Методы исследований в геронтологии Жанна Луиза Кальман Функциональные диеты для омоложения

Последние публикации

Введите логин для входа


Главная | Теории старения | Элевационная теория старения